作者：张俊美 西安国际医学中心医院肿瘤一病区 薛妍 西安国际医学中心医院肿瘤医院副院长 病例介绍 1基本情况： 女性，61岁，2019年12月出现乏力、纳差，未诊治，症状进行性加重。2020年4月当地医院查血常规提示三系降低：白细胞2.9×109/L，血红蛋白74 g/L，血小板92×109/L。腹部超声：肝内多发实性低密度影。 患者就诊于我院，复查血常规三系明显降低：白细胞2.2×109/L，血红蛋白68 g/L，血小板66×109/L，收住院。 查体：右乳外上象限可触及一质硬无痛肿块，大小3×2 cm；双侧锁骨上、腋窝可触及多枚肿大淋巴结，质硬，较大者约3 cm；肝区叩击痛阳性。 2辅助检查： 超声：右乳8-10点方向可见“蟹足样”实性肿物，大小3.8×2.7 cm，BI-RADS Ⅴ类；双侧锁骨上、双侧腋窝可见多发肿大淋巴结，形态失常，考虑转移，最大径2.8 cm 乳腺MRI：右乳9点方向可见肿块样强化，考虑乳腺癌（BI-RADS Ⅴ类），边界不清，最大截面3.4×3.1 cm；双侧腋窝多发肿大淋巴结，考虑转移，最大径2.7 cm CT：右乳外上象限见可疑肿块影；肝左叶外侧段、右后叶下段可见低密度影，呈环形强化，最大径2.0 cm，考虑转移；双侧肋骨、胸腰椎、双侧髂骨可见多发骨质破坏影，考虑转移 骨扫描：胸骨、双侧多发肋骨、腰1-4椎体、双侧髂骨局部代谢活跃，考虑转移 3诊断： 右侧乳腺浸润性癌（cT2N3M1 IV期），肝、骨、骨髓、淋巴结转移 分子分型：Luminal B/HER-2阳性亚型 4晚期一线： 患者系首诊Ⅳ期，ECOG评分3分，因骨髓转移导致血象三系明显降低。我们给予患者曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+氟维司群治疗，同时给予唑来膦酸抗骨转移治疗，2020年4月至今已治疗14个月。治疗后患者乏力、纳差明显减轻，体力状况显著好转，血象三系恢复正常，影像学提示右乳肿块、淋巴结及肝转移灶均明显缩小，骨病灶稳定。 图1：乳腺MRI：右乳肿瘤及腋窝淋巴结转移灶治疗前后对比 图2：腹部CT：肝转移灶治疗前后对比 图3：治疗过程中患者血象三系变化 该病例系首诊Ⅳ期乳腺癌，伴肝、骨、骨髓及淋巴结转移，ECOG评分3分，血象三系显著降低，结合患者体力状况，晚期一线给予妥妥双靶联合氟维司群内分泌治疗，取得良好疗效，评估为部分缓解（PR），至今无进展生存期（PFS）已达14月。 首诊Ⅳ期乳腺癌： 占全部乳腺癌3%-5％，最常见转移部位是骨、肺，HR+、单一脏器转移提示预后更好。治疗以全身治疗为主，对于HR+、软组织或骨转移、预计生存期长的病例，全身治疗病情稳定的前提下可介入局部治疗。由于既往未接受抗肿瘤治疗，首诊Ⅳ期乳腺癌一线治疗的反应性多优于早期乳腺癌治疗后复发转移的患者。 乳腺癌骨髓转移： 骨髓转移更易出现于已发生骨转移以及Luminal B型患者，骨髓转移的临床症状隐匿，若患者血象进行性下降，伴碱性磷酸酶及乳酸脱氢酶升高，或伴不明原因弛张热应警惕骨髓转移。骨髓转移整体预后差，2018年中国医学科学院肿瘤医院的一项回顾性研究显示，23例乳腺癌患者确诊骨髓转移后的中位总生存期（OS）为11个月，未接受治疗患者的OS不足1个月。 HR+/HER2+乳腺癌： 约占所有乳腺癌10%-15%，由于存在HER2及ER通路交互影响，抗HER2靶向治疗及内分泌治疗单独应用均易产生耐药，虽然可以选择的治疗靶点较其他分子分型多，但治疗反应性差于HR+/HER2-和HR-/HER2+患者。ER与HER2信号通路的互绕在耐药机制研究中备受关注，如何突破治疗抵抗和耐药是HR+/HER2+乳腺癌亟需探索和解决的问题。 该患者治疗决策中包含以下几个问题和思考： 问题1：HR+/HER2+转移性乳腺癌抗HER-2治疗搭档：化疗或内分泌？ TAnDEM、eLEcTRA、EGF30008以及Alliance一系列研究显示HR+/HER2+转移性乳腺癌患者接受抗HER2治疗（曲妥珠单抗/Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼）联合内分泌治疗[芳香化酶抑制剂（AI）/氟维司群]，PFS均得到提高，但OS并未明显延长。 该患者ER高表达（+80%），Montemurro等回顾性分析了227例HER2+转移性乳腺癌接受曲妥珠单抗靶向治疗联合化疗，研究显示ER高表达时（＞30%），患者的ORR（53%对比68%）及PFS（11个月对比16个月）均差于ER低表达人群[1]。 2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项美国国家癌症数据库分析显示，真实世界中HR+/HER2+转移性乳腺癌患者，接受抗HER2联合内分泌治疗人数高于抗HER2联合化疗（936人对比726人），联合内分泌治疗患者获得了更长的OS（56.0个月对比46.8个月）。 结合上述研究数据以及患者的骨髓条件和体力状况，我们给予了患者抗HER2联合内分泌治疗。 问题2：HR+/HER2+转移性乳腺癌内分泌：AI或氟维司群？ 氟维司群不仅可以与雌激素受体竞争性结合，还可以下调雌激素受体，FIRST研究、FALCON研究证实，氟维司群一线治疗绝经后HR+晚期乳腺癌PFS优于AI，奠定了其晚期一线治疗地位。 问题3：HR+/HER2+转移性乳腺癌抗HER-2联合内分泌治疗：单靶或双靶？ PERTAIN研究探讨了曲妥珠单抗联合AI±帕妥珠单抗一线治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌，双靶组显示出更优的PFS（21.7个月对比12.4个月）。 ALTERNATIVE研究评估了(曲妥珠单抗+Lapatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼对比曲妥珠单抗对比拉帕替尼)+AI对曲妥珠单抗+标准化疗进展后HR+/HER2+转移性乳腺癌的疗效，结果也显示出曲妥珠单抗+拉帕替尼双靶组较单靶组有更长PFS（曲妥珠单抗+拉帕替尼对比拉帕替尼对比曲妥珠单抗PFS分别为：11个月对比8.3个月对比5.7个月）。 以上研究提示抗HER2治疗从单靶到双靶升级进一步了提高HR+/HER2+患者的PFS获益。 问题4：在HR+转移性乳腺癌进入以CDK4/6抑制剂为主的靶向治疗时代：是否要联用CDK4/6抑制剂？ MonarcHER研究比较了Abemaciclib+曲妥珠单抗±氟维司群对曲妥珠单抗+标准化疗多线治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌，结果显示曲妥珠单抗+CDK4/6抑制剂+氟维司群对比曲妥珠单抗+标准化疗的PFS（8.32个月对比5.69个月）及ORR（32.9%对比13.9%）更优，OS数值上有延长（24.33个月对比21.50个月），但未达到统计学差异。 目前抗HER2联合内分泌治疗提高了HR+/HER2+转移性乳腺癌患者PFS，虽然OS无明显延长，但是患者可以免受化疗的不良反应，生活质量得以改善，对于化疗耐受性欠佳的患者也是一个适宜的选择。对于HR+/HER2+转移性乳腺癌，如何突破治疗抵抗和耐药将是未来探索的重要方向，在精准诊疗时代，可以通过精准检测预测交叉耐药或指导个体化治疗，以延迟耐药或逆转耐药。 参考文献 1.Filippo Montemurro,et al.Hormone-Receptor Expression and Activity of TRAStuzumab with chemotherapy in HER2-Positive Advanced Breast Cancer Patients.Cancer Original Article 2012;1:17-26 2.Statler Abby, et al. Real-world treatment patterns and outcomes in ER+/PR+/HER2+ metastatic breast cancer (MBC) patients: A National Cancer Database analysis. 2019 ASCO. Abrstract:1033 
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